Lesch-Nyhan 综合征（Lesch-Nyhan Syndrome， LNS），又称自毁容貌综合征，是由于次黄嘌呤鸟嘌 呤磷酸核糖基转移酶（Hypoxanthine guanine phos⁃  phoribosyl-transferase，HGPRT）失活或缺乏所导致 的先天性遗传代谢病［1］ 。HGPRT酶功能为催化次 黄嘌呤转换为次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸，IMP），也 可将鸟嘌呤转化为单磷酸鸟苷（GMP）［2］ 。HGPRT 酶的失活或缺乏会导致次黄嘌呤、鸟嘌呤以及磷 酸核糖焦磷酸的聚集。过多的次黄嘌呤和鸟嘌呤 通过黄嘌呤氧化酶转化为尿酸，致使患者表现为 高尿酸血症或尿症［3］ 。由于脑组织中不存在自5- 磷酸核糖至尿酸的从头合成嘌呤核苷酸的路径， 嘌呤核苷酸只能通过 HGPRT 作用的补救路径合 成，因此HGPRT酶缺乏影响神经系统的生长发育［4］。HGPRT 编码基因 HPRT1 位于 Xq26.2-q26.3，LNS 患者多为男性，由女性携带者传递，属 X染色体 隐性遗传病（OMIM 308000），发病率为 1/555 556 ～  1/100 000［3，5-7］ 。LNS具有广泛的临床表现，典型症 状包括高尿酸血症、精神发育迟缓、严重的运动 障碍、舞蹈手足徐动症 和 自我伤害行为，以及 HPRT1相关的痛风性关节炎、血尿［5，8-9］ 。目前为止， 国内外学者在HPRT1基因已经发现超过400种致 病性突变，中国LNS患者已有报道，但此类患者婴 儿期特征的描述性研究甚少，或呈散发报道，临床 医生对婴儿期特点认识不足，从而延误诊断和治 疗。另外HPRT1基因型与婴儿期发病LNS表现型 的关系尚不清晰。因此，本文报道了4例婴儿期发 病LNS患者的临床与基因突变特点，结合国内外曾 报道的中国患者的相关资料，探讨婴儿期发病LNS 的临床特点，便于临床医生认识此类罕见病。

1  研究对象与方法

1.1 临床资料收集  收集 2017—2018 年在首都 儿科研究所附属儿童医院神经内科门诊确诊的来 自无关家系的疑似 LNS 患儿。患儿自出生 3个月 即表现运动发育迟缓伴随肌张力异常，血尿代谢 筛查、头颅磁共振成像（MRI）、脑电图均未见明显 异常，生化检查血尿酸均偏高。本研究通过首都 儿科研究所附属儿童医院医学伦理委员会批准 （伦审编号：SHERLL2013046）。患儿监护人均知 情同意，并签署知情同意书。

1.2 全外显子测序、变异筛选和家系分离验证等 抽取先证者及其父母静脉血各4 mL后提取基因组 DNA，对患儿进行全外显子测序（WES）。利用  公共数据库（ 1k Genome［10］ ，ExAC［11］ ，gnomAD［12］  等）对基因变异进行变异人群携带率注释，同时使  用生物信息学软件（MutationTaster2［13］ ，PROVE⁃  AN［14］ ，Polyphen-2［15］等）对变异危害性进行注释， 确定基因变异后蛋白功能改变。对于隐性遗传的  基因，如果该基因变异最小等位基因频率（MAF） 在实验室内部数据库、东亚人群＞ 3%，则标注为  常见多态性变异；对于显性遗传的基因，如果该  基因变异 MAF＞ 1%，则标注为常见多态性变异；对于错义变异，如果有2个或2个以上软件预测该  基因变异具有危害性（deleterious effect）， 则标注  为影响基因功能的危害性变异；将编码区±2位点  称为经典剪切位点，同时采用其他软件（Human  Splicing Finder）寻找非经典剪切位点。根据以上  流程筛选出罕见危害性变异结合患者表型进行核  心家系成员（父母和同胞）验证，保留家系成员共  分离的变异位点。最终，根据《美国医学遗传学与  基因组学学会遗传变异分类标准与指南》评估变  异的致病性［16］ 。通过制作 HGPRT 三维蛋白模型， 视觉化展示HPRT1基因致病性突变对于蛋白结构  的影响。

1.3  文献检索及筛选  在 Pubmed 中，以“Lesch- Nyhan Syndrome”、“HPRT1”为关键词进行文献检 索；在知网和万方数据库，以“LNS”、“ 自毁容貌 症”、“HPRT1基因”为关键词进行文献检索。阅读 文章摘要及全文筛选出截止 2020 年 12 月前报道 的婴儿期发病中国LNS患者的文献。

2  结果

2.1  4例婴儿期发病LNS患者临床特点  4例LNS  患儿均为男性，均在婴儿期发病，平均发病年龄  为 3.8个月，均以运动发育明显落后、肌张力异常  就诊，就诊年龄分别为 11、10、10月龄和2.5岁。生  化检测显示4例患儿血尿酸水平分别为482、464、

486、467 μmol/L，均高于均值237.0 ～ 356.9 μmol/L， 其中例 3 和例4伴肾结石、血尿。例4 在 1 岁左右 出现自我伤害行为，表现为反复咬口腔黏膜及手 指，咬伤处黏膜及皮肤出现溃疡。在后续随访中， 例2 和例 3分别在1岁后（ 1岁余和14月龄）也出现 自我伤害行为。4例患儿在应用别嘌呤治疗后尿 酸均有所降低；左旋多巴与苄丝肼（美多芭）治疗

2个月肌张力改善不明显停用。例4（5岁）应用 S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）治疗 3个月，肌张力障碍及 自残症状改善均不明显，停用。截至 2020年，4例 患儿中，仅例 1（2岁）未出现自我伤害行为或舞蹈 手足徐动症。

2.2  HPRT1基因突变特点  筛选的罕见危害性突 变位点仅剩HPRT1基因变异，家系验证显示患儿 母亲均为突变携带者（图 1），符合X染色体连锁隐 性遗传致病模式，其中2 个突变既往文献已有报 道 。遗传学家根据 ACMG 完成致病性进行评估 ——4个HPRT1变异都为致病性/疑似致病性变异 （NM_000194，NP_000185）（表 1），由于评估为致病 性变异，后面将改写为突变。图 2 展示了 HGPRT 蛋白突变前后的三维模型图，显示以上突变导致 该蛋白结构、酸碱性或极性发生改变。

2.3  文献检索结果  共筛选出9篇与HPRT1基因 相关 的 LNS 文献 ，包含 11 例婴儿期发病 的案 例［9，17-24］ 。与 LNS 相关 的 HPRT1 基 因 突 变信 息 及患者临床资料详见表2。通过文献回顾发现，国 内 HPRT1 基因相关的婴儿期发病的 LNS 患者全 部为男性，发病年龄为 1.5 ～ 12.0 月龄，中位数

4 月龄。患者主要存在智力迟缓（100%，14/14）、 运 动 发 育 迟 缓（100%，15/15）、 高 尿 酸 血 症  （100%，15/15）、 自我伤害行为（93%，14/15）、 肌  张力障碍（85%，11/13）、 不自主运动或者舞蹈手足  徐动症（60%，9/15）、 血尿或结晶尿（47%，7/15）， 部分患者具有异常脑 MRI、痉挛、语言发育落后、 肢体轻瘫等表型。

a 测序图和家系图；

b、c 国内已报道的婴儿期发病的 LNS 患者携带的HPRT1突变位点图谱

图 1  4例婴儿期发病LNS患儿一代测序结果

a HGPRT 酶四聚体，由四个完全相同的 HGPRT 单体构成；

b HGPRT单体存在 β-α- β 结构，蛋白 N端、C端与突变位点已标出（对照）；

c、d HGPRT第 17位氨基酸，由酪氨酸变为天冬氨酸（p.Y17N）；

e、f HGPRT 第 45 位氨基酸，由精氨酸变为甘氨酸（p.R45G）， 精氨酸与 179 和 180位的缬氨酸和甘氨酸之间的极性相互作用消失，可能影响蛋白结构稳定性；

g 突变 p.Q109*导致蛋白在 109 位氨基酸处截短（与b 比较，结构不完整）；

h突变p.G140Afs*26导致氨基酸从 140位开始序列完全改变（与b 比较，结构不完整）

图2  HGPRT 蛋白模型图

3  讨论

  LNS是一种非常罕见的 X 连锁隐性遗传的神 经性疾病。患者所缺乏的嘌呤补救合成酶HGPRT 可催化次黄嘌呤转换为次黄嘌呤核苷酸，或将鸟 嘌呤转化为 GMP，在嘌呤核酸的生成中起着重要 的作用［3］ 。HGPRT是由四个相同的亚基组成的四 聚体，每个单体的 β-α- β 结构上存在酶的活性位 点。基因突变可能破坏单体的二级结构影响活性 位点与酶作用物的结合，或者影响四聚体的结合， 从而造成酶失活［19］ 。无效突变如无义突变和移码 突变，可造成蛋白的截短，影响蛋白的表达。HG⁃  PRT酶的失活或缺乏会导致次黄嘌呤、鸟嘌呤以及 磷酸核糖焦磷酸的聚集，导致尿酸升高，致使患者 表现为高尿酸血症或尿症［3］ 。在脑组织中，嘌呤核 苷酸只能通过 HGPRT 所在补救路径合成，因此 HGPRT 缺乏也会影响神经系统的生长发育，导致 患者精神发育迟缓［4］ 。但 HGPRT 的失活或缺乏是 通过何种分子机制导致神经功能障碍，仍待进一 步的探究［7］。

智力迟缓、运动发育迟缓、高尿酸血症是婴儿 期发病 LNS的中国患者的主要临床特点。其中高尿酸血症（ 100%）和运动发育迟缓（100%）在国内婴儿期发病的 LNS 患者中出现的比例与国外既往报道（100%和91%）相似。但国内患者存在智力迟缓（ 100%）比例高于国外报道（67%）。由于国内例数目限制，此结论有局限性，需要后期收集更多病例进行观察、分析和验证。本文中 4例均为男性 LNS 患儿，各自携带 HPRT1 基因致病性突变。4例出现高尿酸血症、精神发育迟缓和肌张力障碍，与国内外所报道 LNS 患者临床表型相符。其中，例 3 和例4症状较重，已出现出自我伤害行为，出现时间分别为 14 和 12月龄，并伴有肾结石、血尿、溃疡等症状；然而例 1 和例2，仅表现为高尿酸血症和智力低下，且都尚未出现舞蹈手足徐动症，二者整体症状相对较轻；后续随访时患者1在1岁多出现自我伤害的迹象。与此相对应，例 3、4 携带HPRT1 基因突变为无义突变（p.Q109*）和移 码突变（p.G140Afs*26）， 导致蛋白质截短，完全破 坏了 HGPRT酶原有的空间构型和结构完整性，使 其完全失活；而例 1、2 携带错义突变（p.Y17N 和 p.R45G）仅为错义突变，对酶活性影响可能相对较 小，所以症状相对较轻。例 2 比例 1病情重，可能 因为突变 R45 坐落于磷酸核糖转移酶功能域，对 酶活影响相对 Y17 位置较大。由此，我们认为突 变的类型与 LNS 的临床症状的种类和严重程度可 能相关。

笔者整理分析 11例婴儿期发病的LNS案例报 道（表2）， 同样发现携带截短型突变（无义或者经 典剪接位突变）者（例3、4、10、11、12、13）临床表 型涉及较为广泛，全部出现自我伤害行为并且行 为出现较早；而携带错义突变的 LNS 患者中，大 多数患儿症状相对较轻，临床表型涉及更为狭 窄，患儿无自我伤害行为或行为出现较晚较轻。其中R45（例2、5、6）和 F74（例 8、9）为突变热点， 分别在 3 例和 2 例中国患儿中出现。另外还发现 即使携带相同的基因突变，临床症状也存在个体 差异 。如例 2 与例 5 的突变完全相同（p.R45G）， 例 6 和例 2、5 的突变位点相同、氨基酸变化不同 （p.R45G 和 p.R45K），但例 2 没有舞蹈手足徐动症 和肾结石，脑核磁也未显示异常，以上表型差异可 能和例2 年龄太小有关。但例 8 与 9 为同卵双胞 胎，都携带F74L 突变，例 9 的发病年龄、自我伤害 年龄仍比例 8 早。因此，笔者认为HPRT1 基因突 变位点和类型与婴儿期发病LNS 的临床症状相 关，但可能存在其他影响因素。考虑该疾病的罕 见性，仍需更多的案例来进一步探究HPRT1基因 突变与临床表型的联系。

对于 LNS 患者，以对症治疗为主。比如，通过 碎石术治疗肾结石；通过别嘌呤醇控制尿酸形成， 维持尿酸含量在正常水平，缓解高尿酸血症以及 痛风。本研究中，4例患儿均应用别嘌呤治疗，尿 酸有所降低，但左旋多巴治疗2个月肌张力改善不 明显停用。然而，对于 LNS相关的神经系统症状， 如智力运动发育落后、自我伤害行为等，目前并 没有统一的疗法。左旋多巴、卡比多巴等精神药 物曾被用于 LNS 患者的治疗，然而其效果目前仍 有争议［8］ 。深部脑刺激（deep brain stimulation）也被认为是一种很有前途的缓解患者自我伤害和肌张力障碍的疗法［7］ 。近年来，氨己烯酸（Vigabatrin）与 SAMe 曾被用于缓解 LNS 患者的神经症状。虽为个例，案例9 中的患者经过氨己烯酸治疗后，再无自我伤害行为［9］ 。同样，SAMe合并别嘌醇（Al⁃lopurinol）曾使 LNS 患者的自我伤害行为显著降低，其中部分患者肌张力障碍也有明显缓解［25-29］。虽然在意大利患者的研究中，SAMe仅能缓解一部分患者的自我伤害行为（2/14，14.3%），并且加重了部分患者的症状（5/14，35.7%），但其仍为LNS有潜力且有研究价值的治疗方法［29］ 。虽然在本研究中，一例患儿应用SAMe治疗3月，肌张力障碍及自残症状改善均不明显，停用。但值得注意的是，目前已报到的用药后自我伤害行为显著降低的患者，多数为亚裔7/11（63.6%，马来西亚、日本）。显示 SAMe对自我伤害行为无疗效或者会加重症状的案例全部来 自意 大利 的研究［30］ 。这 暗示 了SAMe疗法或许在亚洲人种中药效更强，不过需要后续扩大患者数量进行严格的临床试验来证明其疗效。综上所述，本研究在4例婴儿期发病的LNS患者中发现了 4 种不同的HPRT1基因突变位点，完善了 LNS 患者的基因突变图谱。通过总结分析婴儿期发病共 15例 LNS 患者表型与突变，明确了婴

儿期发病的 LNS患者在的主要特点高尿酸血症合并智力落后、运动发育迟缓，截短型突变患者的症状和自我伤害行为出现较早。本研究说明，对于此类临床表现患者，需尽早进行 LNS 致病基因测序（重点关注HPRT1基因），将有助于早期 LNS诊断治疗。

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