Lesch-Nyhan 综合征（Lesch-Nyhan syndrome,LNS）又名自毁容貌综合征，是一组由生长发育迟 缓、智力低下、身材矮小、舞蹈状手足徐动、攻击行 为、强迫性自残、痛风等核心症状组成的综合征，检 索中国知网、万方、维普等中文文献数据库，发现迄 今关于LNS的中文文献仅10余篇，涉及10余例患 者，最近一篇发表于2006年，且均为典型临床表现 与相关血生化、酶学检查确诊，无基因学检测。

由于该病早期表现为运动发育迟缓并伴有肌张 力异常，非常容易以临床表现误诊为脑性瘫痪并进 行康复治疗。随着基因检测技术的进步和费用的降 低，许多病因不明的患儿可能在早期无典型临床表 现前，通过基因学检测明确可能的病因。广州中医 药大学附属南海妇产儿童医院儿童康复科，每年收 治数千例运动、智力发育障碍儿童，其中2018年共 确诊该病3例，均为在当地三甲医院诊断为脑性瘫 痪，且康复疗效差，在本院常规检查尿酸高，基因检 测提示为LNS,并临床随访出现自残行为后，确诊 为LNS。本文结合文献进行分析，提高对LNS的认 知，减少早期临床误诊。

1病例资料

3例患儿均以“运动发育迟缓”为主诉就诊，3例 患儿临床表现及常规实验室检查结果见表1、图1。 3例患儿在本科进行中西医结合综合康复治疗后临 床症状未见显著改善，经与家长沟通后行基因检测, 结果见图2、表2。

注：a先证者J. c 60delT缺失位置；先证者J. C 71_74del缺失位置；先证者J.母亲c 60delT杂合位置；先证者1母亲C 71_74del杂 合位置；先证者H c 148G〉A突变位置；先证者山c 133 A〉G突变位置；先证者山母亲c 133 A〉G突变位置。

图2 LNS患儿HPRT1基因Sanger测序

                           Fig. 2 Sanger sequencing of HPRT1 gene in children with LNS

表2 LNS患儿HPRT1.基因Sanger测序结果

Tah 2 Results of Sanger sequencing of HPRT1. gene in children with LNS

病例HPRT1

先证者1c 60delT、C 71_74del的核甘酸缺失（变异遗传自受检者母，母为杂合子，符合X连锁隐性遗传方式）

先证者Hc 148G>A的核苷酸变异（新生变异）

先证者山c 133A>G的核苷酸变异（变异遗传自受检者母，母为杂合子，符合X连锁隐性遗传方式）

2讨论

2. 1 LNS发病机制及临床表现 LNS是由次黄嘌 呤-鸟。票呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthineguanine phosphoribosyl transferase, HPRT）基因突变引起 的先天性X连锁隐性遗传的先天性嘌呤代谢缺陷 病。主要临床表现包括高尿酸血症，幼年型痛风性 关节炎和神经系统发育障碍^［1\有研究报道了 400 多个HPRT基因突变位点，在加拿大、西班牙和英 国的发病率分别为1/38 X病⁴、1/23 X 10⁴和1/200 X10⁶,但中国人群中LNS的发病率非常低

HPRT参与嘌呤的代谢过程，其缺陷会导致嘌 呤代谢终产物-尿酸在体内不断积累，尿酸盐结晶沉 积于不同的组织器官而引起生长发育迟缓、痛风、肌 肉骨骼改变以及尿酸性肾病等甘句。LNS临床表型 与HPRT残余活性密切相关,HPRT活性低于 1. 5%常呈典型的LNS,如高尿酸血症、运动障碍和 自伤行为等，HPRT活性在1. 5%〜20%临床主要 表现为高尿酸血症，较少累及神经系统⁷。LNS根 据临床表现分为轻度、中度、重度和极重度。轻度: 运动功能无障碍，仅在运动时可能会产生焦虑或者 轻微的注意力缺陷障碍等；中度：独行功能受到损 伤，常有轻-中度的肌张力障碍、轻度智力障碍、贫血 等；重度：有严重的肌张力障碍，但无自伤行为；极重 度：经典LNS,HPRT完全缺乏，有智力低下、舞蹈 状手足徐动、攻击行为、强迫性自残、痛风等貝」。

2. 2 LNS临床治疗进展 LNS尚无特效的治疗方 法和药物。药物仅可以缓解高尿酸血症，但不能降 低对神经系统损伤的程度貝」。高尿酸血症的治疗可 预防肾脏和肌肉骨骼的并发症，其机制为别嘌呤醇 抑制黄嘌呤氧化酶并阻断黄嘌呤和次黄嘌呤向尿酸 的转化，其防止尿酸结晶尿，肾结石和痛风性关 节炎「项。

2. 3 LNS的临床诊断误区 LNS自伤行为发病年 龄中值为2岁，而生长迟缓、肌张力障碍、舞蹈状手 足徐动核心症状与不随意运动型脑瘫存在共性，因 此，在攻击行为、强迫性自残、痛风等症状出现前 LNS诊断存在一定的困难。3例患儿均自幼出现运 动、智力发育落后，同时伴有生长迟缓、肌张力障碍、 舞蹈状手足徐动核心症状，就诊前均在外院诊断为 脑性瘫痪（不随意运动型），经临床系统康复治疗，患 儿运动、智力均无显著进步。因此，在LNS核心症 状出现前，容易误诊为不随意运动型脑瘫。

2. 4 HPRT1基因在LNS诊断中的作用 在先证

者I HPRT1基因发现c60delT（编码区第60号 核苷酸T缺失）、C 71_74del（编码区第71-74号核 苷酸T缺失）的核苷酸变异，上述变异分别导致从 第21号氨基酸Leu开始的氨基酸合成发生改变，并 在改变后的第21个氨基酸终止（p. Leu21Tyrf sTer21）、第25氨基酸For开始的氨基酸合成发生 改变，并在改变后的第16个氨基酸终止 （p. Pro2511efsTer16）,均为移码变异。上述变异均 可能导致蛋白质功能受到影响。由于缺少先证者其 父检测样本，所以未进行父亲来源验证工作，先证者 其母上述位点均为杂合子。上述变异的致病性尚未 见文献报道，但与变异C 71_74de1邻近位置的变异 C 71dupT的致病性已经有文献报道,与LNS相 关^[11]₀在先证者n HPRT1基因发现c 148G>A （编码区第148号核苷酸由G变为A）的核苷酸变 异，该变异导致第50号氨基酸由Ala变为Thr,该 变异可能导致蛋白功能受损，与LNS相关口²」，而先 证者父母HPRT1基因均未发现该变异。在先证者 m HPRT1基因发现c 133 A>G（编码区第133号 核苷酸由A变为G）的核苷酸变异，该变异导致第 45号氨基酸由Arg变为Gly,先证者其母上述位点 为杂合子，该变异可能导致蛋白功能受损，与LNS 相关逐」。上述变化均不属于多态性变化，在人群中 发生的频率极低。HPRT1基因是LNS的致病基 因，为X连锁隐性遗传方式（XR）。对于该类遗传方 式，所发现的变异可能导致发病。在先证者I和先 证者m HPRT1基因所发现的变异遗传自受检者母 亲，其母为杂合子，符合X连锁隐性遗传方式，而先 证者n HPRT1基因所发现的变异为新生变异，结 合患儿临床表现及尿酸结果，均符合LNS,说明3例 先证者HPRT1基因所发现的变异为导致先证者发 病的致病性基因。

2. 5 HPRT1基因突变位点和表型的轻重关系 对3例LNS患儿的临床表型和HPRT1基因检测 结果分析发现，先证者m的发病时间及强迫性自残 出现时间均最早，运动及认知发育落后最显著，且伴 有严重的肌张力不全；先证者n的发病时间及强迫 性自残出现时间均最晩，运动和认知发育落后程度 均轻于先证者I和先证者m。因此推断，LNS临床 表型的轻重与HPRT活性有关夕卜「⁵」，还可能与 HPRT1基因突变或者缺失位点存在密切联系。

综上所述，LNS发病率虽然较低，但在早期非 常容易误诊为脑性瘫痪，康复治疗几乎没有效果，既 加重了家庭负担，也浪费了医疗资源。因此，对于仅 靠临床表现而无病因和影像学检查支持诊断为脑性 瘫痪的患儿，建议进行常规的血生化和代谢相关检 查，如康复疗效差，建议进行染色体和/或基因学检 查，以明确病因，避免误诊误治。

参考文献

[1]  Nguyen KV,Nyhan WL. Mutation in the human IIFRT1 ge ne and the Lesch-Nyhan syndrome[J]. Nucleos Nucleot Nucl Acids,2016,35(8) ：426-433.

[2]  Muzio LL,Fastorino L, Levanat S, et al. Clinical utility gene card for：Gorlin Syndrome-update 2013[J]. Eur J Hum Genet ,013 , 21 (10) ：3-5.

[3]  McCarthy GT, Green EM, Ogunbona O,et al. A population study of Lesch-Nyhan disease in the UK [J]. Dev Med Child Neurol,2011；53(l)：34-39.

[4]  Huang J,Zhang C,Guo Q,et al. Lesch-Nyhan syndrome in a Chinese family with mutation in the hypoxanthine_-guanine phosphoribosyltransferase gene ^[J ^] Clin Lab^, 2018^, 64 (1)：97.

[5]  ChoJI^,ChoiJI^, IeoSI^,etal Fhenotypicand molecular spectrum of Korean patients with Lesch-Nyhan syndrome and attenuated clinical variantsEJ]. Metab Brain Dis, 2019. https：//doi org/10. 1007/sl1011-019-00441-0.

[6]  Ng N,Kaur A,Shenoy M. Recurrent kidney stones in a child with Lesch-Nyhan syndrome：questions]]]. Fediatr Nephrol, 2019,34(3):423-424.

[7] SchretlenDJ^,Varvaris M^, Io TE^,etal Regionalbrainvol- umeabnormalitiesinLesch-Nyhandiseaseanditsvariants^：a cross-sectionalstudy ^[J ^] Lancet Neurol^, 2013^, 12 ⁽12 ^)：1151-1158

[8]  Nguyen KV,Naviaux RK,Nyhan WL. Novel mutation in the humanIFRT1geneandtheLesch-Nyhandisease^[J^] Nucle- osNucleotNucl^,2017^,36⁽11^)：704-711

[9]  Jacomelii G,Baldini E,Mugnaini C,et al. ,Inhibiting FNF for thetherapy ofhyperuricemiain Lesch-Nyhan disease^：Fre- liminaryinvitrostudieswithanaloguesofimmucilin-G^[J^] J InheritMetabDis2019^，42⁽1^)：178-185

[10]  Gonzalez AC, Diaz AV, Riesco DF, et al. Oral selfmutilationin Lesch-Nyhan Syndrome Casereport^[J^] Rev Chil Fediatr2018^，89 ⁽1 ^)：86-91

[11]  Gordon RB^，Dawson FA^，Sculey DG^，etal The molecular characterisationof IFRT CIERMSIDE and IFRT CO- ORFAROO^：two Lesch-Nyhan patients with reduced a- mountsofmRNA^[J^] Gene1991^，108⁽2^)：299-304

[12] Fu R^，Cebalos-FicotI^，Torres RJ^，etal Genotype-pheno- typecorrelationsinneurogenetics^：Lesch-Nyhandiseaseas amodeldisorder^[J^] Brain^，2014 137⁽5^)：1282-1303

[13] RobertsonDM^，KalangaraJF^，Baucom RB^，etal Areconsti- tutedtelomerase-immortalizedhumancornealepitheliumin vivo^：apilotstudy^[J^] CurrEyeRes2011^，36⁽8^)：706-712

作者简介：赵勇（1975-）,男，山东人,主任医师，硕士研究生，主要研 究方向为儿童脑神经康复。